编者按：今天，盖茨致世界的年度公开信（中文版）新鲜出炉！今年盖茨携夫人一起就人类的健康、农业、银行服务和教育做了展望，并对未来 15 年下了大赌注。信中，盖茨表示：“今年我们可以将脊髓灰质炎赶出非洲，未来几年我们可以让这种疾病在全球范围内彻底消失。”本文中的“探索大挑战”项目就是盖茨帮助科学家改变世界，消灭脊灰的具体体现。
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100 多年前，数学家戴维·希尔伯特（David Hilbert）根据当时的数学研究成果和发展趋势，提出了 23 个最重要的，但未被解答的数学问题。这些“希尔伯特问题”吸引了众多数学家前来探究，力图攻克，从而积极地推动了现代数学的发展，对之后的数学研究产生了深远的影响。盖茨基金会的大挑战项目借鉴了这一模式，提出了 16 个在全球卫生领域最重要的议题，希望能够把来自各学科领域的人才——包括尚未在传统意义上参与全球健康相关研究的人才——汇聚到一起，共同帮助发展中国家解决这些卫生难题。这就是比尔及梅琳达·盖茨基金会“全球健康大挑战”公益计划的意义。作为大挑战项目的子项目，总金额达 1 亿美元的“探索大挑战”是大挑战项目家族的一个组成部分，旨在面向全球征集并资助大胆而非传统性的研究计划，探索和发现突破性的创新方案，从而帮助应对那些给发展中国家人民带来最大伤害，却很少受到关注的重大疾病和健康问题。
张勇，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所的一名研究员。作为一个有着临床医学、免疫学和病原生物学多重专业背景的研究者，他专注于脊髓灰质炎病毒的研究已有 10 余年。2008 年“探索大挑战”项目启动，张勇凭借他在脊灰研究方面积累的专业成果，拿到了第一轮 10 万美元的资助。如今几年过去了，张勇和他的研究团队凭借第一阶段研究的出色表现，又拿到了第二轮 15 万美金的项目支持，用以继续开展研究，来帮助世界消灭脊髓灰质炎。
为何可以拿到第二轮资助？
脊髓灰质炎（简称脊灰），俗称小儿麻痹，对于很多人来说，这种疾病并不陌生。这种由于脊灰病毒感染后引起的疾病曾经造成了中国数以万计的儿童发生残疾或死亡。
自然条件下出现的毒株，俗称“野病毒”。世界范围内，尤其是一些经济欠发达、卫生条件差的发展中国家，脊灰野病毒仍然是巨大的威胁——每年全球产生的新增脊灰野病毒病例大约为 300 多例，这使得世界卫生组织（WHO）在全球消灭脊灰的时间表一推再推。
随着脊灰减毒活疫苗在我国被广泛地使用，1994 年 10 月以来，中国未再出现本土的脊灰野病毒病例，2000 年，世界卫生组织西太平洋区消灭脊髓灰质炎证实委员会宣布中国为无脊灰状态。但是这些年来，中国发生外来输入性脊灰野毒株感染的威胁一直存在。
另外，脊灰疫苗衍生病毒（Vaccine Derived Polioviruses，VDPV）也有着较强的致病性和较高的传播力。对于已经完成全程免疫的人群来说，它不会造成威胁；不过它还是可以在疫苗免疫覆盖率低的人群中传播。
自疫苗使用以来，中国的脊髓灰质炎病例大幅度下降，但是输入病例的风险一直存在。图片来源：张勇提供
“盖茨基金会一直都对发展中国家的健康问题非常关注，我作为一个从事疾病控制的专业人员，对这一理念非常认可。”张勇说，“一个非常偶然的机会，我看到盖茨基金会的网站有这个‘探索大挑战’的活动，和中国申请科研经费的程序相比，这种两页英文阐明自己的一个想法的申请确实比较有挑战性，值得一试；另外，因为我一直研究的就是脊灰病毒，针对这种疾病的研究正好和盖茨基金会的资助理念很吻合，再加上我们前期已经有一些研究成果作为研究基础，我就决定试一把。”
作为两轮资金的获得者，张勇对于那些想参加“探索大挑战”项目申请的研究者给出了建议：“你要仔细研读申请指南中的那些要求，不要小看这两页的英文，要反复斟酌，精炼文字。然后就是你的想法能否与盖茨基金会的出发点吻合。当然，真要得到一项全球范围内甄选候选人的项目，你可能还需要一点点运气。”迄今为止，全球已有 80 个国家的 1600 多个科研项目在大挑战项目家族的平台上脱颖而出，受资助总额达 10 亿美元。其中，有 21 个获资助项目来自中国。张勇鼓励更多的中国科学家关注这个全球的驱动创新的平台。
脊髓灰质炎威胁持续存在
脊灰病毒按其抗原性不同可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型共 3 个血清型。目前Ⅱ型病毒导致的脊灰于 1999 年已经在全球被消灭，而Ⅲ型脊灰在 2012 年后也未再出现过，按照 3 年不出现即可宣布全球消灭的原则，全球在今年（2015 年）就可以宣布消灭了Ⅲ型脊灰病毒。因此，目前只剩下现在仍有较高发病率的Ⅰ型脊灰病毒还在欠发达地区流行。加上这些地区较为落后的医疗现状，全球范围内消灭Ⅰ型脊灰病毒可能还要很长时间。
“只要国际上还有脊灰野病毒病例，它输入国内的风险就持续存在。”张勇说，“中国的新疆地区在 2011 年出现了多个由于脊灰野病毒输入导致的病例。一方面是由于免疫覆盖率并不高，也就是说很多人对脊灰野病毒没有抵抗力，特别是南疆地区，当接触到输入进来的野病毒时，发病就在所难免；另一方面，与新疆接壤的巴基斯坦等国家脊灰高发，输入中国的风险在加大。”
“2011 年新疆的脊灰疫情带给我们的教训是非常惨痛的，国家投入了巨资，并集合全国各地的疾控和医疗专家到新疆支援才控制住了疫情。”张勇说。
在南疆地区很难找到儿童的接种记录，因此在 2011 年强化免疫期间当地卫生部门因地制宜，在接种后的孩子耳后用紫药水加以标记，这样预防接种人员就可以通过查看耳后的标记找出免疫空白的儿童了。图片来源：粉条 er 提供
1963 年以前，中国没有脊灰疫苗，每年的自然发病人数大约 4 万例；1965 年中国开始使用口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV），这使得脊灰病例数大幅度下降；而如今随着本土脊灰野病毒的消灭，人们渐渐把注意力集中到了 OPV 所带来的两个问题上——VAPP 和 VDPV。
“VAPP，脊灰疫苗相关麻痹病例，是疫苗的一种副反应，一般发生于第一次服用 OPV 时，发生率大约为每使用 250 万剂次疫苗发生 1 例，因此是极为罕见的，而且大多与Ⅱ型脊灰病毒有关。”张勇说，“疫苗接种副反应在使用任何疫苗时都是存在的，并非 OPV 所特有。OPV 是一种非常安全有效的疫苗，VAPP 的发生与疫苗质量无关，但与疫苗株的突变和接种儿童自身的抵抗力低下有关。”
“而 VDPV，脊灰疫苗衍生病毒，则是接种 OPV 后，疫苗病毒在人体内变异了，又随着粪便排出了体外，并存在于自然环境中，感染其他人最终导致了发病。”张勇强调，“第一，由于变异后的病毒生存能力增强，可以在环境中长期存在，所以会增加人感染的风险；第二，最开始排毒的人一般不会发病，而被这种变异的病毒感染的基本都是免疫空白人群——也就是说，如果按免疫规划程序接种了脊灰疫苗，是不会感染上 VDPV 而发病的。2008 年以来，全球每年发生的 VDPV 病例在 49 例到 184 例不等，97% 都是Ⅱ型 VDPV 引起的。”
既然 VAPP 和 VDPV 都主要与Ⅱ型脊灰有关，而Ⅱ型脊灰野病毒已经在 1999 年被消灭了，为什么还要服用Ⅱ型的脊灰疫苗呢？要是只服用针对Ⅰ型和Ⅲ型的，问题不就解决了吗？
“中国其实已经在研究Ⅰ型单价 OPV 疫苗了，但是目前看来可能还不能代替三价 OPV 而大规模常规使用。有个问题必须要考虑到，就是生物恐怖问题。”张勇说，“现在全世界很多实验室都保存有其他型的脊灰野病毒，在目前的形势下，要是人群失去了对其他型脊灰病毒的抵抗力，那后果也是不堪设想的。”
既然短时间内不能完全停止使用 OPV，那么 VDPV 的风险就会持续存在，针对 VDPV 的研究也就显得尤为重要。在第一轮的研究中，张勇和他的研究团队将中国 2000 年以来发现的 VDPV 进行了基因分析。他们发现，疫苗株发生基因突变的类型很多，这些突变的病毒可以在环境中存活很久。“我们第二轮的研究将针对 VDPV 的突变热点和发生重组的机制进行研究，探索 OPV 突变为 VDPV 的内在机制，在它没有感染人之前就把它揪出来，做到真正的预防关口前移。”张勇说。
张勇老师在介绍他们第一阶段取得的研究成果以及第二阶段准备开展的研究。图片来源：粉条 er
口服脊灰减毒疫苗的作用不可替代
近年来市场上有了注射用脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV），美国、欧洲、日本等国家也都用 IPV 疫苗代替了口服的 OPV 疫苗，中国也有很多人对 IPV 大为推崇，认为应该改 OPV 为 IPV，对此张勇有不同的看法。
“在目前来看，IPV 完全取代 OPV 不是一个好的选择。”张勇说，“首先必须肯定的是，OPV 的大规模使用在全球消灭脊灰的进程中的作用是不可忽视的。IPV 确实可以解决 VAPP 和 VDPV 的问题，但是它也有缺陷。首先，IPV 的免疫持久性不如 OPV。其次，接种 OPV 类似于病毒自然感染过程，可以获得很好的肠道免疫，从而降低整个人群中脊灰传播的可能性；而接种 IPV 给予的保护只是针对个体的，接种者自己不会感染，但是当他接触到脊灰野病毒后，可能携带野病毒并传播给他人。再次，IPV 的接种方式可能会导致一些欠发达地区出现共用针头的问题，而注射造成的局部过敏反应等也会增加接种后副反应的发生率。最后，昂贵的价格也是 IPV 不利于推广的原因之一。”
那么，作为家长，面对目前中国 IPV 和 OPV 同时存在的情况，应该怎么给孩子接种呢？
作为专业人士，张勇比较推荐的接种方法是先 IPV 再 OPV，也就是前 1 次或 2 次接种使用 IPV，后面的接种使用 OPV。他说：“这样既可以有效避免第1、2 剂次服用 OPV 产生的 VAPP 病例，减少 VDPV 的发生，又可以达到群体免疫的效果。”
张勇给果壳网科学人的一句话中写到：科学知识，服务于大众健康。图片来源：粉条 er
（编辑：wuou）
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