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人们常说，大难不死必有后福。
当然，这种梦幻版的剧情可能在武侠小说中更为常见。例如，带有光环的主角在被奸人打下山崖后，往往会奇迹般的活下来，然后遇到高人指点或者拾得失传已久得武功秘籍，最后练得神功，手刃仇人，迎娶白富美，走向人生巅峰。
但现在，科学家却在带有“主角光环”的癌细胞上，实实在在的观察到了这一现象的存在。
近日，来自德国查理特大学医学院肿瘤免疫学的 Clemens A. Schmitt 教授带领的研究团队在《自然》杂志上发表了一项超级重磅的研究（1）。Schmitt 教授发现，那些诱导癌细胞进入衰老状态的化疗药物，在把癌细胞逼上绝境的同时，也赋予它们干细胞活性，使它们具备更强的增殖和侵袭能力。而一旦这些细胞有机会生存下来突破衰老障碍，那么极少量的这种细胞就可以在小鼠体内快速形成完整的肿瘤组织。这一发现同时在小鼠和人体试验中被证实。
Schmitt 教授
说到这里，大家可能会感觉到很矛盾，化疗诱导的衰老状态不是会抑制癌细胞增殖吗？为什么又会增强癌细胞的增殖能力呢？
这还得从细胞衰老说起。
细胞衰老其实是机体维持稳态的一个重要机制。当细胞受到严重损伤时，例如大量无法修复的 DNA 损伤，细胞就会启动基因重编程，诱导受损细胞进入衰老状态，使其分裂停止，防止这些潜在的有害细胞的进一步增殖（2）。显然，这也是许多化疗药物的起效机制（3，4）。
然而，有趣的是，很早之前人们就发现，许多涉及细胞衰老的基因，在干细胞活性的调节网络上占有重要地位。例如，与细胞衰老状态密切相关的信号分子，大名鼎鼎的 P53 蛋白，在干细胞活性的维持过程中，同样起着非常重要的作用（5）。
更有趣的是，此前的研究还发现，这些受损后进入衰老状态的细胞，可以分泌一些细胞因子，促进周围肿瘤细胞的基因重编程，使这些肿瘤细胞获得干细胞活性，促进肿瘤的发展（6）。
因此，Schmitt 教授便想，化疗在诱导癌细胞进入衰老状态的同时，会不会也赋予癌细胞本身干细胞活性呢？
为此，Schmitt 教授首先在体外将从淋巴瘤小鼠模型中提取的癌细胞与化疗药物阿霉素一起培养，获得进入衰老状态的癌细胞或者对阿霉素耐药的癌细胞，并对这两组细胞进行基因富集分析（GSEA）。结果发现，那些对化疗敏感身处绝境的癌细胞，其基因表达具有显著的之前已经确定的干细胞基因表达特征（7），而对阿霉素耐药没有进入衰老状态的癌细胞，则没有表现出这种特征。
不仅如此，Schmitt 教授还对B细胞慢性白血病患者体内进入衰老的癌细胞，以及其他进入衰老状态的多种人类来源的癌细胞，包括黑色素瘤细胞，结肠癌细胞，乳腺癌细胞进行了基因富集分析，同样发现它们获得了与干细胞相关的活性。也就是说，无论小鼠还是人类来源的癌细胞，在进入衰老状态后，都会出现干细胞特征。
但是，这种干细胞活性对于癌细胞来说意味着什么呢？
在接下来的实验中，Schmitt 教授解除了淋巴瘤细胞因化疗引起的衰老状态，结果竟然发现，相比于那些对阿霉素耐药的癌细胞，经历绝境重获新生的癌细胞，其增殖能力显著提高，是这些耐药癌细胞的 2 倍，并且这种能力一直持续到 100 天后。
同时，当把这些绝处逢生的肿瘤细胞移入小鼠体内时，只需要 100 个癌细胞就能在小鼠体内形成肿瘤，而那些对阿霉素耐药没有进入绝境的癌细胞，至少需要 1000 个以上才能在小鼠体内形成肿瘤，也就是说，化疗诱导的衰老相关基因重编程，在促使癌细胞进入绝境的同时，也使其学会了更强的形成肿瘤的能力。
经历衰老状态后复活的癌细胞增殖能力显著增强（红色）
那么让癌细胞进入衰老状态的化疗，到底是如何又赋予癌细胞干细胞活性的呢？
通过对阿霉素处理后进入衰老状态的淋巴瘤细胞进行基因富集分析，Schmitt 教授发现，癌细胞内，与干细胞活性密切相关的 Wnt 信号通路以及 Notch 通路都被显著激活了。而由于此前的研究已经表明 Wnt 信号通路在血液肿瘤中以及干细胞中作用更为重要，同时 Wnt 的激活还可以诱导 Notch 激活（8）。因此 Schmitt 教授认为，衰老相关的基因重编程应该是通过激活癌细胞内的 Wnt 通路导致其获得干细胞活性的。
随后，这一猜想也得到了实验的验证。当这些绝处逢生的癌细胞注入小鼠体内后，若使用 Wnt 抑制剂，则可以抵消其所获得的干细胞活性，表现出与化疗耐药癌细胞相似的增殖以及形成肿瘤的能力。
不仅如此，在接受环磷酰胺化疗后复发的淋巴瘤患者肿瘤组织中，Schmitt 教授也发现了，相比于化疗前，复发后的肿瘤组织中癌症干细胞数量显著增加，同时 Wnt 信号通路也被显著激活。这进一步证明了，化疗诱导的衰老相关的基因重编程也会通过激活 Wnt 通路赋予癌细胞干细胞活性的。
Wnt 抑制剂可以显著抑制绝处逢生后癌细胞的增殖能力（右下使用 Wnt 抑制剂）
这或许也意味着，我们是时候重新考虑化疗方案了。正如 Schmitt 教授所说，“下一步，我们正在准备进行一系列试验，解决化疗诱导的衰老相关的基因重编程会赋予癌细胞干细胞活性这一问题，并开发特定的治疗方案（9）”。
友情提示：目前临床上，化疗药物对于癌症的治疗还是利大于弊的，患者应该在医生的指导下合理利用。
参考文献：
1. Milanovic M, Fan D N Y, Belenki D, et al. Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness[J]. Nature, 2017.
2. Perez-Mancera P A, Young A R J, Narita M. Inside and out: the activities of senescence in cancer[J]. Nature reviews Cancer, 2014, 14(8): 547-558.
3. Schmitt C A, Fridman J S, Yang M, et al. A senescence program controlled by p53 and p16 INK4a contributes to the outcome of cancer therapy[J]. Cell, 2002, 109(3): 335-346.
4. Dörr J R, Yu Y, Milanovic M, et al. Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senescence in cancer therapy[J]. Nature, 2013, 501(7467): 421-425.
5. Zon L I. Intrinsic and extrinsic control of haematopoietic stem-cell self-renewal[J]. Nature, 2008, 453(7193): 306-313.
6. Mosteiro L, Pantoja C, Alcazar N, et al. Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo[J]. Science, 2016, 354(6315): aaf4445.
7. Wong D J, Liu H, Ridky T W, et al. Module map of stem cell genes guides creation of epithelial cancer stem cells[J]. Cell stem cell, 2008, 2(4): 333-344.
8. Wang Y, Krivtsov A V, Sinha A U, et al. The Wnt/β-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML[J]. Science, 2010, 327(5973): 1650-1653.
9. https://www.medicalnewstoday.com/articles/320449.php
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