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这是一个谈“癌”色变的年代。肺癌堪称癌症“头号杀手”，其五年存活率仅为 15%，且发病率和致死率历来一直高居恶性肿瘤榜首。在我国，每年约有 40 万人死于肺癌；卫生部门公布的第三次死因调查结果显示，肺癌导致的死亡人数在过去三十年中上升了 465%。
根据病理学分类，肺癌大致可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌；顾名思义，显微镜下观察组织切片会发现前者的细胞个头较小，而后者较大。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型（约占肺癌的 85%），其中又包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌等不同亚型。虽然都属于非小细胞肺癌，但腺癌和鳞癌具有不同的发病过程和病理学特征，而且对某些药物或治疗手段也有着不同的响应效果。
具体到某个特定肺癌患者身上，为了更好地治疗，需要弄明白这个患者是什么肺癌亚型，癌细胞发生了哪些基因突变，有什么药物是专门针对这些突变的，用药后癌细胞会不会又发生变化导致耐药？这些都是研究者关注的热点问题。
利用 DNA 测序技术，科学家们目前已经发现多个参与肺癌发病的驱动基因（Driver Gene）突变，包括 KRAS, EGFR, LKB1 等。临床上，携带 EGFR 突变的肺癌患者可以使用小分子化合物或抗体药物进行靶向治疗。遗憾的是，超过 20% 的非小细胞肺癌患者携带的是 LKB1 基因的失活型（缺失）突变，而且目前对这类患者尚无针对性的治疗策略。
5 月 1 日，我们对 LKB1 基因的最新研究作为封面文章（Cover Story）发表在国际肿瘤学权威学术杂志《癌症细胞（Cancer Cell）》上。封面图就是我们这个研究的隐喻——《西游记》中，被擒的孙悟空在太上老君的炼丹炉中被困 49 天，但依然大难不死，还练就了火眼金睛。而缺失 LKB1 的肺腺癌，在高 ROS 的恶劣环境中依然拥有超强的可塑性，甚至还能变身成鳞癌，与孙猴子的情形何其相似。
当期《Cancer Cell》封面，孙悟空在“高氧”炼丹炉里呆过后，不但没死，还练就了火眼金睛。图片来源：李福明
LKB1：帮细胞在逆境存活的抑癌基因
LKB1 基因具有两大功能：作为经典的防癌卫士（抑癌基因），它可以抑制细胞增殖和阻止肿瘤发展；当环境压力较大，细胞感到“饥饿”时，它又能使细胞合理控制营养摄取、维持代谢和氧化还原稳态。
当 LKB1 发生缺失突变，肺癌细胞就摆脱了 LKB1 的束缚，有了快速增殖的能力，然而，LKB1 缺失后，癌细胞也随之失去了在营养匮乏的逆境中的适应能力。那么问题来了，缺失 LKB1 的肺癌细胞如何处理这一矛盾，在逆境中生存下来呢？
我们打算先在小鼠身上看看，除去了 LKB1 基因后，肺癌的发病过程究竟是怎样的。
如今，利用基因工程技术，我们可以在实验小鼠的肺泡细胞中改造 LKB1 或其它基因使其产生肿瘤。出乎意料的是，在不同的肺癌小鼠模型中，我们得到的结果不太一样。在 Kras/Lkb1 小鼠模型中，敲除 LKB1 不仅大大加速肿瘤进展，还使小鼠同时产生腺癌、鳞癌和腺鳞癌，而其它模型如 Kras 或 Kras/p53 小鼠，却只产生腺癌。
肺癌细胞的生存之道：穷则变，变则通
我们发现，Kras/Lkb1 小鼠之所以会同时产生腺癌、鳞癌和腺鳞癌，其实是 LKB1 缺失引起了肿瘤可塑性 （Tumor Plasticity），导致腺癌向鳞癌发生转变。我们推测，这种肿瘤可塑性可能是缺失 LKB1 的肺腺癌细胞适应逆境生存的一种方式。
于是，我们借助基因芯片和高效液相色谱串联质谱分析，比较了 Kras/Lkb1 小鼠肺腺癌细胞和鳞癌细胞中的代谢指标，发现腺癌细胞确含有较高水平的活性氧簇（Reactive Oxygen Species,以下简称 ROS）。ROS 包括超氧离子和过氧化氢等，它的异常积累会导致 DNA 受到氧化性损伤、加速细胞衰老甚至肿瘤发展。事实上，降低腺癌中的 ROS 水平会抑制其向鳞癌的转变。由此可见，ROS 的积累给腺癌细胞带来了“危机”，它却像孙猴子一样摇身一变，成了鳞癌，并因此谋取了另一条“活路”。
活性氧簇水平上升促使缺失 LKB1 的腺癌逐渐转化为鳞癌图片来源：李福明
为什么腺癌细胞会积累更多的 ROS？同样跟 LKB1 基因的缺失有关。正常情况下，细胞可通过戊糖磷酸途径和脂肪酸氧化这两条代谢通路及时清除 ROS 并维持氧化还原态的平衡；脂肪酸氧化直接受 LKB1“领导”：LKB1 的缺失可导致其“消极怠工”，至于戊糖磷酸途径的活性在营养匮乏时则会下调。我们发现这两条代谢通路的活性在肺腺癌中显著下降，这就是导致 ROS 积累的“罪魁祸首”，恢复这两条通路的活性，就可以抑制腺癌转变为鳞癌。
寻找耐药肺癌的治疗之道
我们的肺癌小鼠模型还有另一个重要应用——开展临床前试验（Preclinical Trials）来评价某些药物或治疗策略的有效性和安全性。
我们在 Kras/Lkb1 小鼠模型中发现，荜茇酰胺（Piperlongumine）和苯乙双胍（Phenformin）这两种药物对缺失 LKB1 的肺腺癌有一定的疗效，对鳞癌却没有作用。因为这些药物可诱导 ROS 的积累，ROS 又会促使一部分腺癌转变为鳞癌并最终产生耐药性。
由此看来，腺癌的“变身术”不仅能使自己度过“ROS 危机”，更能逃脱一些药物的杀伤作用。这暗示临床上携带 LKB1 突变的肺腺癌有可能通过转变为肺鳞癌来逃脱某些药物治疗，这可能是一种全新的耐药方式。试想一下，一种针对肺腺癌的药物刚开始或许还有用，时间一长，当肺腺癌变成肺鳞癌之后，药物就失效了，这时或许就需要及时更换另一种针对肺鳞癌的药物。
目前，我们正在继续深入研究，希望早日找到更有效的策略来治疗缺失 LKB1 的肺癌，给这只大闹天宫的“孙猴子”戴上“紧箍咒”！ （编辑：游识猷）
原始文献
Li, Fuming, Xiangkun Han, Fei Li, Rui Wang, Hui Wang, Yijun Gao, Xujun Wang et al. "LKB1 Inactivation Elicits a Redox Imbalance to Modulate Non-small Cell Lung Cancer Plasticity and Therapeutic Response." Cancer Cell （2015）.
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